提及泌尿系统疾病，大家可能认为它的常见症状无非是尿频、尿急、尿痛，忍一忍、熬一熬就过去了。加之其私密性的特点炒股配资资金，常常被看作“难言之隐”，患者往往不能及时就医，错过最佳治疗时间。
实际上，泌尿系统疾病成因复杂，病种繁多，还给广大患者的生活带来了不便和痛苦。据统计，泌尿外科最常见的疾病之一肾结石，在美国的发生率约为9%［1］，和糖尿病相当（9.7%）［2］，我国肾结石患病率亦达到6.06%[3]；而IgA肾病（IgAN）是目前全球发病率最高的一种原发性肾小球疾病[4]，约占原发性肾小球肾炎的36.9%−45.3%；膜性肾病（MN）的发病率也在逐年攀升，已成为我国原发性肾小球疾病第2位的病理类型[5]。这些疾病不仅可能导致患者长期忍受疼痛、血尿等不适症状，还可能逐渐损害肾功能，最终发展为肾衰竭，使患者不得不依赖透析或肾移植维持生命，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。
在人体这个复杂的生态系统中，肠道菌群宛如一个“隐形器官”，默默地发挥着至关重要的作用。肠道菌群参与了诸多关键的生理活动，如食物的消化吸收、维生素的合成以及免疫系统的正常发育与调节等。近年来，越来越多的研究揭示了肠道菌群与多种疾病的紧密联系，包括肾结石、IgA肾病和膜性肾病等泌尿系统疾病，这为我们从全新视角理解和防治泌尿系统疾病并提供了重要线索。
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肠道菌群与肾结石的关联探索
结石是泌尿外科最常见的疾病之一，全球范围内发病率都在不断升高[6]。肾结石的危害不容小觑，患者常伴有腰部疼痛、血尿等症状，严重时可导致尿路梗阻、感染，甚至损害肾功能，引发肾衰竭等严重并发症。而且，肾结石的复发率较高，初次发病的患者中约1/3会复发，而复发的患者中再次复发的风险更大。结石术后前5年复发率达到11.8%，而10年复发率高达60%。
在众多肾结石类型中，草酸钙结石最为常见，大约占70%-80%[7]。研究发现，肠道菌群在草酸钙结石的形成过程中起到了关键作用。一项发表于Urolithiasis的研究[8]对13例肾结石患者与13例正常人的粪便菌群进行比较，发现结石患者与健康人群的肠道菌群在丰度和多样性上存在明显差异。具体来说，肾结石患者粪便中拟杆菌是正常人的3.4倍，而正常人粪便中葡萄球菌是结石患者的2.8倍。此外，肾结石患者肠道的其他种属细菌相对丰度亦显著降低，如普氏杆菌、普雷沃特拉菌、害肺杆菌、肠杆菌、瘤胃球菌属和颤螺旋菌属等。
肾结石患者与健康参与者肠道微生物组的差异
还有一项同样发表于Urolithiasis的研究发现，肾结石患者中一些促炎细菌显著增多，如巨单胞菌属、考拉杆菌属、大肠埃希菌-志贺菌属等［9］，提示炎症可能在肠道菌群影响肾结石形成中发挥重要作用。
那么，肠道菌群失调是如何导致肾结石形成的呢？主要有以下两个方面的机制：
草酸代谢失衡：肠道菌群在草酸代谢中扮演着举足轻重的角色。产甲酸草酸杆菌是肠道中降解草酸的关键细菌，而草酸钙结石患者中草酸杆菌的定植率明显低于健康人群。
肠道屏障功能受损肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能受损，使肠道通透性增加。肠道屏障由机械、生物及免疫屏障组成，其中紧密连接蛋白对维持肠道机械屏障的完整性至关重要。当肠道菌群失调时，有害菌增多或有益菌减少可能影响紧密连接蛋白的表达和功能，导致肠黏膜渗透性增加，更多草酸等物质得以进入血液，进而增加尿液中草酸排泄，促进肾结石形成。
02
IgA肾病背后的肠道菌群因素
IgA肾病（IgAN）是目前全球发病率最高的一种原发性肾小球疾病，以中青年受累为主，其主要病理特征是以免疫球蛋白A1(IgA1）为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积。目前认为，低糖基化的多聚IgA1（Gd-IgA1）是IgA肾病的关键致病因子。Gd-IgA1在肾小球系膜区沉积后，可激活补体系统，引发炎症反应，导致肾小球损伤[10]。
一项发表于PLoS One的研究展示了IgAN患者（尤其是进展期患者）的肠道微生物群和代谢组与健康对照者的显著差异[11]。研究对比了16名非进展期（NP）IgAN患者、16名进展期（P）IgAN患者和16名健康对照组（HC）的肠道微生物群和代谢组，发现进展期患者的微生物多样性最低，厚壁菌门在NP和P患者的粪便样本中增加，而某些细菌属（如双歧杆菌）在NP和P患者的粪便样本中显著减少，提示肠道菌群失调在IgA肾病发病中起重要作用。
受试者的粪便微生物组成差异
另一项发表在Ann Transl Med的研究对中国的17名原发性IgAN患者和18名健康对照者收集粪便样本并提取细菌DNA用于针对V3-V4区域的16S核糖体RNA基因测序分析。结果显示，IgAN患者和健康对照人群Alpha多样性无差异，但Beta多样性差异显著；在属水平上，IgAN患者链球菌和肠球菌的相对丰度较高，而拟杆菌门和拟杆菌属相对丰度较低。进一步研究发现，IgAN肠道菌群的变化影响了微生物群相关代谢产物多不饱和脂肪酸的代谢和吸收，并激活了花生四烯酸代谢途径，从而构建了IgAN代谢系统[12]。
IgAN患者和健康对照组粪便微生物群的相对丰度和分类差异
肠道菌群失调在IgA肾病发病中的作用机制主要可能体现在以下两方面：
肠道屏障破坏与抗原吸收增加肠道菌群失调时，潜在致病菌增加，其分解产物产生的毒素会损伤肠黏膜屏障，使肠黏膜通透性增加。这导致更多抗原如脂多糖（LPS）吸收入血，激活肠黏膜相关淋巴组织（MALT），诱导低糖基化的多聚体IgA1产生增多。
免疫调节紊乱肠道菌群失调还可能导致免疫调节紊乱。正常肠道菌群能促进免疫系统发育，维持免疫功能平衡，协同拮抗病原菌入侵。当肠道菌群发生变化时，可能影响免疫细胞发育和功能。
03
膜性肾病与肠道菌群的联系
膜性肾病（MN）是一种自身免疫性肾小球疾病，是引起成人肾病综合征最常见的病因。MN的特征为免疫复合物沉积于肾小球基底膜上，导致毛细血管壁增厚，并最终引发蛋白尿等肾脏损害[13]。随着研究的深入，越来越多的证据表明，肠道菌群的变化在MN的发生和发展中也起着至关重要的作用。
一项发表在Advanced science的研究[14]收集了来自中国多个医疗中心的825份原发性膜性肾病患者和健康个体的粪便样本，并利用16S rRNA测序分析获得的关键操作分类单元以构建诊断模型，同时通过建立膜性肾病大鼠模型。研究发现，原发性膜性肾病患者肠道微生物多样性和丰富度均显著低于健康个体，并且原发性膜性肾病的发生与自然定植的微生物组相关。早期干预肠道微生物群可能有助于降低尿蛋白水平并产生保护作用。
膜性肾病患者和健康对照组中肠道微生物群的组成和改变
另一项同样来自中国人群的研究利用16SrRNA基因高通量测序方法对膜性肾病患者与健康人群的肠道微生物菌群进行了全面检测分析[10]。结果显示，与健康对照组相比，MN组患者的变形菌门、大肠杆菌-志贺氏菌的丰度增加。与健康对照组相比，MN组患者的放线菌门、双歧杆菌属、疣微菌门、巨单胞菌属、粪杆菌属、拟杆菌属丰度减少。
一项发表在British Journal of Pharmacology的研究通过代谢组学和宏基因组学分析了CBSA诱导的MN大鼠和膜性肾病患者的粪便微生物群和血清代谢产物的变化[15]。分析表明，膜性肾病大鼠的肾功能受损与粪便中益生菌（如乳酸菌和双歧杆菌）的相对丰度降低以及色氨酸产生的吲哚衍生物（TPID）的血清水平改变有关。五种益生菌（即约氏乳杆菌、鼠乳杆菌、阴道乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和动物双歧杆菌）的相对丰度降低与MN大鼠血清中吲哚-3-丙酮酸、吲哚-3-醛和色胺水平的降低呈正相关，与吲哚-3-乳酸和吲哚-3-乙酸水平的升高呈负相关，在膜性肾病患者中还观察到五种益生菌和五种TPID的改变。
益生菌乳杆菌物种丰度的降低与CBSA诱导的肾损伤有关
肠道菌群失调是如何对膜性肾病的发生发展产生影响呢？可能包含以下机制：
抗原产生与免疫激活肠道菌群失调可能促使膜性肾病相关抗原产生，还可能影响其他抗原处理和呈递，激活免疫系统产生针对肾小球抗原的自身抗体。
免疫通路调节异常肠道菌群及其代谢产物可能通过调节免疫通路参与膜性肾病发病。肠道菌群失调可能导致炎症因子释放增加，加重肾脏炎症反应和损伤。
四、结语
综上所述，肠道菌群在泌尿系统疾病的发生发展过程中扮演着重要的角色。从影响物质代谢、破坏肠道屏障到调节免疫功能等多个方面，肠道菌群都与肾结石、IgA肾病和膜性肾病等疾病有着密切的联系。深入研究肠道菌群与泌尿系统疾病的关系，为我们防治这些疾病提供了新的视角和潜在的靶点。展望未来，期待通过进一步的研究，能够更加准确地揭示肠道菌群在泌尿系统疾病中的作用机制，从而开发出基于肠道菌群调节的创新治疗方法和预防策略。例如，通过粪菌移植（FMT）等手段来调整肠道菌群的平衡，有望为泌尿系统健康带来积极的影响，减少疾病的发生，改善患者的预后，为患者带来新的希望。
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发布于：北京市